本期內(nèi)容信息來源于器審中心審評六部，內(nèi)容總結(jié)了體外診斷試劑產(chǎn)品及設(shè)備等相關(guān)的高頻問題匯總。
一、關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗檢測結(jié)果不一致樣本的確認
臨床試驗方案中應(yīng)明確試驗用體外診斷試劑和對比試劑檢測結(jié)果不一致樣本的判定依據(jù)，對臨床試驗中判定為檢測結(jié)果不一致的樣本應(yīng)采用“金標準”或其他合理的方法進行復(fù)核，方案中應(yīng)明確用于復(fù)核的“金標準”或方法。臨床試驗報告中應(yīng)給出最終確認的結(jié)果或判定，如無需復(fù)核，應(yīng)詳細說明理由。
二、選擇體外診斷試劑臨床試驗機構(gòu)除法規(guī)要求資質(zhì)外還應(yīng)考慮的因素有哪些？
選擇體外診斷試劑臨床試驗機構(gòu)，除參照法規(guī)資質(zhì)要求外，還應(yīng)同時關(guān)注臨床試驗機構(gòu)是否具備開展臨床試驗的條件和能力。首先，臨床試驗機構(gòu)應(yīng)具備開展相應(yīng)檢測項目的能力，應(yīng)熟悉擬考核產(chǎn)品相應(yīng)檢測項目，日常開展相應(yīng)檢測。如為新產(chǎn)品新標志物，亦應(yīng)選擇熟悉相應(yīng)方法或同類其他檢測，并常規(guī)開展相關(guān)疾病診療工作的機構(gòu)開展試驗。對機構(gòu)檢測能力的評價應(yīng)包括實驗室條件及人員。其次，所選機構(gòu)應(yīng)能收集足夠的適應(yīng)癥人群入組進行試驗，選擇對于產(chǎn)品特定適應(yīng)癥具備相應(yīng)學(xué)科優(yōu)勢的機構(gòu)開展試驗。另外，臨床試驗機構(gòu)應(yīng)能夠確保配合注冊申報過程，包括進行必要的補充試驗，配合臨床試驗核查等。
三、體外診斷試劑臨床試驗機構(gòu)間樣本如何分配？
第二類和第三類體外診斷試劑臨床試驗分別選擇至少兩家或三家臨床試驗機構(gòu)開展，機構(gòu)間的樣本分布應(yīng)盡量均衡，包括各機構(gòu)整體樣本量和病例分布。如產(chǎn)品包含多個適應(yīng)癥，不同適應(yīng)癥在各機構(gòu)間應(yīng)盡量均衡分布；如產(chǎn)品檢測標志物包含多個，不同標志物在各機構(gòu)間應(yīng)盡量均衡分布。定量產(chǎn)品各機構(gòu)入組樣本均應(yīng)覆蓋檢測范圍，定性產(chǎn)品各機構(gòu)陽性和陰性樣本分別應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求。
指導(dǎo)原則中有特殊要求的情況按照指導(dǎo)原則執(zhí)行。如《病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求的選擇不少于30例感染急性期患者采集的樣本進行考核試劑與病原體分離培養(yǎng)鑒定方法或其他用于感染急性期判斷的方法的比較研究；《藥物濫用檢測試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求的選擇檢測范圍內(nèi)一定數(shù)量（30例）樣本與參考方法（如氣相色譜-質(zhì)譜法）進行比對試驗等，均可在其中一家機構(gòu)完成。不同樣本類型的對比試驗等按照法規(guī)要求需在至少兩家機構(gòu)完成的，機構(gòu)間樣本分布也應(yīng)均衡。
四、體外診斷試劑臨床試驗使用的試劑批次是否必須為檢驗批次，是否必須使用同一批次？
擬申報試劑注冊檢驗合格后可使用檢驗批次或非檢驗批次進行臨床試驗，臨床試驗報告中應(yīng)明確注明各機構(gòu)所使用的試劑批號，如臨床試驗持續(xù)時間較長，可以根據(jù)實際情況使用多個批次。
但應(yīng)注意，體外診斷試劑臨床試驗、注冊檢驗和分析性能評估等前期研究中使用的試劑應(yīng)為在符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的條件下生產(chǎn)的批次，生產(chǎn)批次的生產(chǎn)量應(yīng)足夠。對于境內(nèi)產(chǎn)品，如臨床試驗批次、注冊檢驗批次及臨床前研究批次不同，應(yīng)說明原因及具體的生產(chǎn)批次的情況。
五、體外診斷試劑說明書的變化是否均需申請許可事項變更？
體外診斷試劑產(chǎn)品說明書的內(nèi)容變化包括兩種情況：信息性內(nèi)容的文字性變化和其他內(nèi)容變化。
（一）信息性內(nèi)容的文字性變化
依據(jù)《總局辦公廳關(guān)于體外診斷試劑說明書文字性變更有關(guān)問題的通知》（食藥監(jiān)辦械管〔2016〕117號），信息性內(nèi)容的文字性變化可由申請人自行修改。
具體內(nèi)容包括：
【基本信息】項目中體外診斷試劑的注冊人或者生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱及聯(lián)系方式、生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號的變化、進口體外診斷試劑代理人聯(lián)系方式的變化。其中，生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號應(yīng)在相應(yīng)省級食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)放生產(chǎn)許可證或者生產(chǎn)備案憑證后再行修改。
【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】項目，在相應(yīng)食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)放醫(yī)療器械注冊證后，導(dǎo)致該項內(nèi)容變化的情況，注冊人應(yīng)自行修改。
【標識的解釋】項目，因注冊人按照YY/T 0466系列標準完善體外診斷試劑說明書中相應(yīng)標識的解釋內(nèi)容，導(dǎo)致該項內(nèi)容變化，但不涉及其他需辦理許可事項變更的情況，注冊人應(yīng)自行修改。
【主要組成成分】中列明，必須配套使用的醫(yī)療器械或體外診斷試劑，由于相應(yīng)食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)放醫(yī)療器械注冊證/備案憑證后，導(dǎo)致說明書中載明的配套使用的醫(yī)療器械或體外診斷試劑注冊證編號/備案憑證編號發(fā)生變化的情況，注冊人應(yīng)自行修改。
（二）其他內(nèi)容變化
作為注冊證附件，體外診斷試劑說明書的內(nèi)容應(yīng)視為注冊證載明內(nèi)容，除上述信息性內(nèi)容外，其他內(nèi)容變化應(yīng)通過許可事項變更申請進行修改。
說明書更改告知不適用于體外診斷試劑。
六、體外診斷試劑儀器設(shè)備的產(chǎn)品性能研究資料應(yīng)關(guān)注哪些方面？
提交的產(chǎn)品性能研究資料，應(yīng)當關(guān)注以下方面：
1.產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，通常包括技術(shù)要求規(guī)定的產(chǎn)品性能研究、安全性研究（電氣安全和電磁兼容）。
2.申報產(chǎn)品各組成模塊或者模塊中主要元器件的功能性研究資料，如溫度控制模塊、光路檢測模塊、加樣模塊、電路控制模塊等。
3.軟件研究。
4.申報產(chǎn)品臨床項目分析性能的研究資料，建議申請人綜合考慮申報產(chǎn)品可檢測的被分析物情況以及主要功能，按照對申報產(chǎn)品評價最不利原則，對每一大類的被分析物選取有代表性的臨床項目，采用臨床樣本進行研究。
5.產(chǎn)品整機性能研究。
6.環(huán)境試驗。
7.產(chǎn)品有效期和包裝研究。
8.其他適用的產(chǎn)品性能研究。
七、體外診斷試劑在進行臨床試驗時，如采用測序方法作為對比方法，針對測序方法應(yīng)提供哪些臨床資料？
1. 信息性內(nèi)容：采用測序方法時，臨床試驗資料中應(yīng)提供測序方法的相關(guān)信息。
1.1 應(yīng)提供測序方法原理、測序儀型號、測序試劑及消耗品的相關(guān)信息；
1.2 應(yīng)提供測序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實驗等資料。引物設(shè)計應(yīng)合理涵蓋考核試劑擴增的靶核酸區(qū)段、位點、及所有突變類型。
2. 方法學(xué)驗證信息
2.1 對所選測序方法的分析性能進行合理驗證，尤其是最低檢測限的確認，建議將所選測序方法與申報試劑的相關(guān)性能進行適當比對分析。
2.2 測序方法應(yīng)建立合理的陽性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對臨床樣本的檢測結(jié)果進行質(zhì)量控制。
3.測序結(jié)果信息
除結(jié)果數(shù)據(jù)表中的測序結(jié)果外，應(yīng)提交有代表性的樣本測序圖譜及結(jié)果分析資料。
八、體外診斷試劑注冊申報資料中臨床倫理文件的提交應(yīng)注意哪些事項？
體外診斷試劑注冊申報時，臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準則，必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。在該部分申報資料中，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見，以及受試者的知情同意書樣本。
倫理委員會同意開展臨床試驗的書面意見應(yīng)提交原件，由倫理委員會蓋章，應(yīng)寫明方案版本號和版本日期，應(yīng)注意產(chǎn)品信息和臨床試驗信息與實際臨床情況的一致性。如在試驗過程中發(fā)生方案修改，應(yīng)經(jīng)過倫理委員會的同意，并提交倫理委員會對方案修改的意見。進行臨床試驗的機構(gòu)均應(yīng)提交倫理委員會的審查意見，如特殊醫(yī)療機構(gòu)（例如疾控中心等）確無倫理委員會，則應(yīng)由機構(gòu)出具相關(guān)的情況說明，以及對倫理方面的意見。
如臨床試驗經(jīng)倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意，應(yīng)在倫理委員會書面意見中明確免于知情同意，應(yīng)避免出現(xiàn)實際試驗免于知情同意，但倫理委員會的書面意見中仍出現(xiàn)知情同意書的情況。
九、體外診斷試劑注冊申報資料中臨床倫理文件的提交應(yīng)注意哪些事項？
體外診斷試劑注冊申報時，臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準則，必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。在該部分申報資料中，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見，以及受試者的知情同意書樣本。
倫理委員會同意開展臨床試驗的書面意見應(yīng)提交原件，由倫理委員會蓋章，應(yīng)寫明方案版本號和版本日期，應(yīng)注意產(chǎn)品信息和臨床試驗信息與實際臨床情況的一致性。如在試驗過程中發(fā)生方案修改，應(yīng)經(jīng)過倫理委員會的同意，并提交倫理委員會對方案修改的意見。進行臨床試驗的機構(gòu)均應(yīng)提交倫理委員會的審查意見，如特殊醫(yī)療機構(gòu)（例如疾控中心等）確無倫理委員會，則應(yīng)由機構(gòu)出具相關(guān)的情況說明，以及對倫理方面的意見。
如臨床試驗經(jīng)倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意，應(yīng)在倫理委員會書面意見中明確免于知情同意，應(yīng)避免出現(xiàn)實際試驗免于知情同意，但倫理委員會的書面意見中仍出現(xiàn)知情同意書的情況。
十、體外診斷試劑產(chǎn)品有效期的確定
體外診斷試劑產(chǎn)品貨架有效期應(yīng)依據(jù)實時穩(wěn)定性研究資料確定，實時穩(wěn)定性研究試驗應(yīng)于注冊申報前完成，并依據(jù)試驗結(jié)果確定產(chǎn)品有效期。實時穩(wěn)定性研究應(yīng)包括至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的試驗資料。
同時，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品在儲存、運輸、使用過程中的不利條件，進行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。
如注冊申報時實時穩(wěn)定性研究仍繼續(xù)，可在注冊申報時依據(jù)已進行的試驗確定有效期，并可在后續(xù)完成相應(yīng)穩(wěn)定性研究后，通過變更申請延長有效期。
十一、是否可以通過變更形式在試劑注冊單元中增加校準品、質(zhì)控品？
申請人如要在原不包含校準品、質(zhì)控品的體外診斷試劑注冊單元中增加校準品和/或質(zhì)控品，在以下情況下可以通過許可事項變更方式申請：應(yīng)能夠提供證據(jù)，證明申請增加的校準品和/或質(zhì)控品確為該試劑注冊申報時配套使用的校準品和質(zhì)控品，增加的校準品和/或質(zhì)控品在原產(chǎn)品反應(yīng)體系和檢驗過程中與原注冊產(chǎn)品匹配使用，注冊單元內(nèi)增加校準品和/或質(zhì)控品不改變原產(chǎn)品的溯源和質(zhì)量控制方式，產(chǎn)品注冊時質(zhì)量體系應(yīng)能覆蓋擬增加校準品與質(zhì)控品。
證明性資料可包括但不限于：試劑產(chǎn)品注冊檢驗時使用擬增加校準品與質(zhì)控品的證明、質(zhì)量體系覆蓋證明、原注冊資料中能夠證明上述內(nèi)容的資料等。
否則不能通過許可事項變更形式在原注冊單元中增加校準品和/或質(zhì)控品。
十二、體外診斷設(shè)備環(huán)境試驗要求
體外診斷設(shè)備一般在其說明書或者標簽中對其使用環(huán)境條件進行了限定，因此無論境內(nèi)產(chǎn)品還是進口產(chǎn)品，申請產(chǎn)品注冊的體外診斷設(shè)備和已批準產(chǎn)品的使用環(huán)境條件有變化提出變更或者說明書更改告知時，均需提交產(chǎn)品進行環(huán)境試驗的相關(guān)驗證資料，以證明申報產(chǎn)品在其聲稱環(huán)境條件下的安全性和有效性。
1.申報產(chǎn)品具有適用的強制性標準，且標準中引用了GB/T 14710，環(huán)境試驗應(yīng)當作為產(chǎn)品技術(shù)要求的內(nèi)容，參照強制性標準的要求進行引用，一般無需詳細列明各實驗條件，僅需寫明“應(yīng)當符合GB/T 14710適用章節(jié)的內(nèi)容”，注冊檢驗報告中應(yīng)包含環(huán)境試驗的內(nèi)容。
2.申報產(chǎn)品無適用的強制性標準，可提交下述形式之一的文件作為環(huán)境條件對產(chǎn)品安全性有效性無影響的驗證資料，而產(chǎn)品技術(shù)要求中無需引用GB/T 14710：
（1）包含環(huán)境試驗的注冊檢驗報告。
（2）環(huán)境試驗的委托檢驗報告。
（3）環(huán)境條件對產(chǎn)品安全性有效性無影響的研究資料，包括：氣候環(huán)境條件（溫度、濕度），機械環(huán)境條件（振動、碰撞），運輸條件，電源適應(yīng)能力等內(nèi)容。
十三、頜骨牽開器產(chǎn)品注冊單元應(yīng)如何劃分？
頜骨牽開器主要分為上頜牽開器和下頜牽開器兩類，應(yīng)分為不同的注冊單元。產(chǎn)品組成材料（包括材料牌號）不同，分為不同注冊單元，若產(chǎn)品組成部件材料不同,但作為整體組配或組合使用的產(chǎn)品可按同一注冊單元申報。
十四、關(guān)于體外診斷試劑綜述資料中第（五）部分編寫注意事項
體外診斷試劑注冊申報資料中綜述資料第（五）部分：“其他”內(nèi)容的編寫往往容易被忽視，該部分內(nèi)容是對擬申報產(chǎn)品創(chuàng)新性和已上市同類產(chǎn)品情況的總結(jié)，包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準上市的情況、相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。對于新研制的體外診斷試劑產(chǎn)品，需要提供被測物與預(yù)期適用的臨床適應(yīng)癥之間關(guān)系的文獻資料。
如境內(nèi)、外已有同類產(chǎn)品上市，申請人應(yīng)說明已上市同類產(chǎn)品的注冊人、產(chǎn)品名稱以及數(shù)量，并比較擬申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品在技術(shù)方法、產(chǎn)品性能及臨床應(yīng)用情況等方面的異同，在境內(nèi)外臨床使用的情況等。
如境內(nèi)、外尚無同類產(chǎn)品上市，或申報產(chǎn)品改變常規(guī)預(yù)期用途并具有新的臨床診斷意義，申請人需提供被測物與預(yù)期的臨床適應(yīng)癥之間關(guān)系的文獻資料，包括相關(guān)指南性文件、專家共識等。
十五、關(guān)于體外診斷試劑“抗原、抗體等主要材料供應(yīng)商變更”的法規(guī)理解
《體外診斷試劑注冊管理辦法》（5號令）第七章第五十八條規(guī)定：“注冊證及附件載明內(nèi)容發(fā)生以下變化的，申請人應(yīng)當向原注冊部門申請許可事項變更：（一）抗原、抗體等主要材料供應(yīng)商變更的”。關(guān)于本條款的執(zhí)行解釋如下：
1.許可事項變更僅針對注冊證及其附件載明內(nèi)容，即產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中明確載明的主要原材料供應(yīng)商的變更。未在注冊證及其附件內(nèi)容中載明的主要原材料供應(yīng)商的變更，如第二類體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求無附件的情形，申請人應(yīng)在產(chǎn)品主要原材料供應(yīng)商發(fā)生變更時自行對變更情形進行研究及質(zhì)量控制，無需申報許可事項變更。
2.“抗原、抗體等主要材料供應(yīng)商變更的”情形，僅限于主要原材料的供應(yīng)商變更，主要原材料自身發(fā)生變化的，如抗體本身發(fā)生變化等情形，均不屬于變更事項。
十六、國家參考品發(fā)布和更新后，不同注冊階段的試劑檢驗相關(guān)執(zhí)行問題
《體外診斷試劑注冊管理辦法》（5號令）第二十五條規(guī)定“有國家標準品、參考品的產(chǎn)品應(yīng)當使用國家標準品、參考品進行注冊檢驗?！?《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年第44號）附件4《體外診斷試劑延續(xù)注冊申報資料要求及說明》要求：“如有國家標準品、參考品發(fā)布或者更新的，應(yīng)提供產(chǎn)品能夠符合國家標準品、參考品要求的產(chǎn)品檢驗報告。產(chǎn)品檢驗報告可以是自檢報告、委托檢驗報告或符合相應(yīng)通知規(guī)定的檢驗報告。”
基于以上要求，體外診斷試劑產(chǎn)品注冊申報和延續(xù)注冊時，如有適用的國家標準品、參考品發(fā)布或者更新的（以國家標準品、參考品公開的說明書為依據(jù)，判斷其對產(chǎn)品的適用性），均應(yīng)符合國家參考品要求。其中，產(chǎn)品注冊申報時，如檢驗收樣日期前國家標準品、參考品已發(fā)布或更新，應(yīng)使用國家標準品、參考品進行注冊檢驗或委托檢驗并符合其要求；延續(xù)注冊時，如延續(xù)申請受理日期前國家標準品、參考品已發(fā)布或更新，應(yīng)使用國家標準品、參考品進行自檢或委托檢驗并符合其要求。如產(chǎn)品已獲得醫(yī)療器械注冊證，亦可通過許可事項變更申請形式，修訂產(chǎn)品技術(shù)要求中對新發(fā)布的國家標準品、參考品的符合性要求，提交產(chǎn)品符合國家標準品、參考品的自檢報告或委托檢驗報告。
十七、如何確定多項聯(lián)檢試劑是否可以作為同一注冊單元？
多項標物聯(lián)合檢測，首先應(yīng)考慮多項標物是否存在協(xié)同診斷意義，聯(lián)檢產(chǎn)品應(yīng)能夠針對統(tǒng)一的適用人群、適應(yīng)癥，考慮臨床應(yīng)用的聯(lián)合檢測需求和必要性。無協(xié)同診斷意義的多項標物不建議設(shè)計為聯(lián)檢試劑。
對于多項聯(lián)檢試劑盒不同的排列組合，可作為同一注冊單元。不同組合的情形僅限于各單項的檢測反應(yīng)體系之間相對獨立，不相混合的情況。如：毒品檢測試紙條，五項單項檢測試紙條和其中三項或四項的聯(lián)檢卡，對于產(chǎn)品本身來講，無論是聯(lián)檢還是拆分，其單項檢測之間相對獨立互不干擾，性能不存在差異，如果作為同一注冊單元，提交所有五項的所有技術(shù)資料能夠涵蓋所有產(chǎn)品。對于不同組合的聯(lián)檢試劑盒，可以將產(chǎn)品名稱統(tǒng)一為與產(chǎn)品相關(guān)的適應(yīng)癥名稱，如包含三項的聯(lián)檢試劑與五項聯(lián)檢試劑作為同一注冊單元，命名為多項毒品聯(lián)合測定試劑盒（膠體金法）。但是單項檢測試劑盒因產(chǎn)品名稱及用途等無法與多項檢測試劑盒統(tǒng)一，不建議與多項聯(lián)檢試劑作為同一注冊單元。又如:芯片雜交法的多項檢測試劑、每個被檢物(待測基因)單管反應(yīng)的PCR方法的多項檢測試劑。但各被測物反應(yīng)體系相混合的情況，不屬于上述情形，如多個被檢物混合在一管反應(yīng)體系中的PCR試劑等。
如產(chǎn)品注冊單元中包含多項聯(lián)檢的不同組合，則注冊檢驗/委托檢驗和臨床評價等應(yīng)使用最全項目組合的規(guī)格進行，產(chǎn)品性能研究資料應(yīng)覆蓋所有被測物。
十八、試劑盒說明書中的參考值涉及不同的年齡分布，應(yīng)怎樣進行臨床試驗樣本選擇？
臨床試驗設(shè)計過程中，納入病例數(shù)除關(guān)注總體病例數(shù)、陽性和陰性病例數(shù)分布、干擾病例外，還應(yīng)關(guān)注必要的病例分組、分層的需求。如試劑盒參考值在不同年齡段人群中有不同區(qū)間，在病例納入時，應(yīng)考慮不同年齡段人群的差異，分別納入有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量的不同年齡段人群，每個分段的人群中陽性和陰性病例比例應(yīng)均衡。如參考值年齡分段較多，按照上述要求入組的總體病例數(shù)可能高于《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的最低樣本量的要求。
十九、體外診斷試劑產(chǎn)品說明書“標識的解釋”項涉及修改如何執(zhí)行？
按照《總局辦公廳關(guān)于體外診斷試劑說明書文字性變更有關(guān)問題的通知》（食藥監(jiān)辦械管[2016]117號），體外診斷試劑說明書信息性內(nèi)容的文字性變化可由注冊人自行修改，其中包括體外診斷試劑說明書“標識的解釋”項目，因注冊人按照YY/T0466系列標準完善體外診斷試劑說明書中相應(yīng)標識的解釋內(nèi)容，導(dǎo)致該項內(nèi)容變化，但不涉及其他需辦理許可事項變更的情況，注冊人應(yīng)自行修改。此處YY/T0466系列標準可為YY/T0466系列標準或其對應(yīng)的ISO 15223標準。 如注冊人自行修改，應(yīng)在延續(xù)注冊時予以說明。
二十、體外診斷試劑臨床試驗中能否使用凍存樣本？
體外診斷試劑產(chǎn)品臨床試驗中需使用符合入組標準的病例樣本進行試驗，在具體樣本入組時除注意病例的選擇外（此部分內(nèi)容見共性問題“關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗入組病例樣本的常見問題”），還應(yīng)注意樣本的保存條件。原則上，臨床試驗樣本的使用應(yīng)最大可能與試劑臨床使用過程中樣本的狀態(tài)一致，如臨床使用狀態(tài)為新鮮采集后檢測，則應(yīng)考慮使用新鮮采集的樣本進行臨床試驗。如臨床使用過程中可能存在樣本保存過程（如一定條件下凍存），且說明書中樣本保存條件明確了相應(yīng)的樣本保存條件及有效期，則臨床試驗中亦可納入部分相應(yīng)保存條件下的樣本。無論使用新鮮采集樣本還是凍存樣本，均應(yīng)確保入組樣本的保存條件和期限符合相應(yīng)產(chǎn)品樣本保存的要求。
二十一、新研制試劑的配套專用儀器尚未取得注冊證，是否可以申請試劑注冊？
對于新研制體外診斷試劑及其配套專用儀器，由于分屬不同的法規(guī)管理，因此需分別提交注冊申請。但試劑及其專用儀器檢測性能的驗證和確認是密不可分的整體驗證過程，因此，在試劑和儀器均已定型的情況下，并不限定試劑和其配套專用儀器的上市順序。但試劑注冊申請時，應(yīng)能夠確保配套儀器及檢測系統(tǒng)定型，如使用非本企業(yè)生產(chǎn)的儀器，則所使用配套儀器應(yīng)已作為醫(yī)療器械在中國境內(nèi)上市，并能夠?qū)ζ湓谂涮變x器上的性能進行全面驗證和確認。
二十二、體外診斷試劑臨床試驗中如采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究,是否可以委托測試？
對于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床診斷“金標準”，亦無可比的同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗研究者應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實踐和理論基礎(chǔ)，建立合理的方法，進行比較研究。對于部分體外診斷試劑，臨床試驗中采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究，這些方法非臨床常規(guī)檢測技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗條件，且臨床試驗機構(gòu)可能不具備相關(guān)檢測條件。對于此類情況，申請人應(yīng)盡可能選擇具備相應(yīng)條件的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗，確無檢測條件的部分臨床試驗機構(gòu)可將此部分測試委托給專門的測序機構(gòu)、具備一定檢測資質(zhì)的實驗室進行檢測，并對檢測結(jié)果進行認可。應(yīng)提交臨床試驗機構(gòu)與受委托機構(gòu)的委托證明文件，并評價對比方法的方法學(xué)研究和整體質(zhì)量。不得委托申請人的實驗室進行相關(guān)測試。
二十三、體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中主要原材料的供應(yīng)商該如何填寫？
體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中要求標注主要原材料的來源,如為外購應(yīng)寫明供應(yīng)商。此處的供應(yīng)商應(yīng)為原材料的生產(chǎn)商,而不是經(jīng)銷商或代理商。相應(yīng)的，注冊變更情形中主要原材料的供應(yīng)商的變更是指原材料的生產(chǎn)商發(fā)生變化的情形。
二十四、如何解決流行性感冒病毒檢測試劑臨床試驗中H5N1亞型病例難以獲得的問題？
《流行性感冒病毒核酸/抗原檢測試劑注冊申報資料指導(dǎo)原則》已發(fā)布多年，根據(jù)指導(dǎo)原則要求在產(chǎn)品臨床試驗中要求對我國流行過的流感病毒亞型進行包容性或交叉反應(yīng)的研究。近年來在我國少有人感染高致病性禽流感H5N1亞型的報道，申請人在相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗過程中感染該病毒亞型的臨床病例獲得困難，基于以上情況，在產(chǎn)品分析性能評估充分驗證該病毒亞型檢出能力的前提下，臨床試驗過程中可不單獨收集感染該病毒亞型的臨床病例對產(chǎn)品進行包容性或交叉反應(yīng)的研究。
二十五、體外診斷試劑的配套質(zhì)控品有何要求？
體外診斷試劑的配套質(zhì)控品用于對檢測系統(tǒng)進行質(zhì)量控制。申請人應(yīng)對申報試劑檢測質(zhì)控品的預(yù)期結(jié)果（靶值和靶值范圍）進行驗證，并將經(jīng)驗證的配套質(zhì)控品在試劑說明書中予以明確。未經(jīng)驗證的“第三方質(zhì)控品”、“其他商用質(zhì)控品”等表述不應(yīng)出現(xiàn)在產(chǎn)品說明書中。
二十六、血氣檢測類產(chǎn)品適用的樣本類型是什么？
臨床應(yīng)用中，血氣檢測類產(chǎn)品（包括儀器和試劑）的樣本類型一般為動脈全血。審評過程中依據(jù)注冊申報資料的驗證內(nèi)容，一般將適用樣本類型明確為動脈全血。如果產(chǎn)品適用于檢測靜脈全血、毛細血管全血等其他樣本類型，亦應(yīng)進行充分驗證。
二十七、與免臨床目錄描述不一致，還可以免臨床嗎？
免臨床目錄中的產(chǎn)品如白介素檢測試劑，目錄用途描述為“用于檢測人體樣本中的白介素，主要用于監(jiān)測機體的免疫狀態(tài)、炎癥反應(yīng)等。”，白介素種類較多，其中產(chǎn)品聲稱符合上述用途的各種白介素檢測項目均可作為免臨床產(chǎn)品進行申報，若產(chǎn)品有新的預(yù)期用途，如用于特定病原體感染的輔助診斷等用
